เริ่มงานหนังสือพิมพ์กับ นายกุหลาบ สายประดิษฐ์ และ นายมาลัย ชูพินิจ ใน หนังสือพิมพ์สุภาพบุรุษ และ หนังสือพิมพ์ประชามิตร ตามลำดับ จากนั้น ได้ร่วมก่อตั้ง หนังสือพิมพ์สุวัณณภูมิ กับ นายทองเติม เสมรสุต นายเสนีย์ เสาวพงศ์ และ นายวิตต์ สุทธิเสถียร

ต่อมา ได้ย้ายไปทำงานในกองบรรณาธิการหนังสือพิมพ์อีกหลายฉบับ เช่น หนังสือพิมพ์บางกอกรายวัน (ผู้ก่อตั้ง)หนังสือพิมพ์เอกราช หนังสือพิมพ์พิมพ์ไทยเบื้องหลังข่าว หนังสือพิมพ์พิมพ์ไทยรายวัน หนังสือพิมพ์สยามนิกร หนังสือพิมพ์เกียรติศักดิ์ หนังสือพิมพ์กิตติศัพท์ หนังสือพิมพ์ไทยใหม่ยุคใหม่ และ หนังสือพิมพ์บางกอกเดลิเมล์ (หนังสือพิมพ์เดลินิวส์ในปัจจุบัน)

เมื่อวันที่ 20 ตุลาคม พ.ศ. 2501 จอมพล สฤษดิ์ ธนะรัชต์ กระทำรัฐประหารเป็นครั้งที่ 2 จาก จอมพล ถนอม กิตติขจร หลังจากนั้นเพียง 1 วัน (21 ตุลาคม พ.ศ. 2501) หนังสือพิมพ์ส่วนใหญ่ถูกปิด นายอิศรา ในฐานะบรรณาธิการหนังสือพิมพ์บางกอกเดลิเมล์ รวมถึงบรรณาธิการ และนักหนังสือพิมพ์อีกหลายคน ถูกจับ ด้วยข้อหา มีการกระทำอันเป็นคอมมิวนิสต์ โดยถูกคุมขัง เป็นเวลา 5 ปี 10 เดือน ก็ถูกปล่อยตัว โดยไม่มีการส่งฟ้องศาล เมื่อเดือนกันยายน พ.ศ. 2507 หลังจากนั้น เข้ารับตำแหน่ง ผู้ช่วยหัวหน้ากองบรรณาธิการ หนังสือพิมพ์แนวหน้าแห่งยุคเดลินิวส์ (หนังสือพิมพ์เดลินิวส์ในปัจจุบัน) จนกระทั่งถึงแก่กรรม

นอกจากนี้ นายอิศรา ได้รับเลือกให้เป็น นายกสมาคมนักข่าวแห่งประเทศไทยคนแรก และดำรงตำแหน่งเป็นเวลา 3 ปี ติดต่อกัน (พ.ศ. 2499, พ.ศ. 2500 และ พ.ศ. 2501) และยังเป็นผู้ริเริ่มเปลี่ยนแปลงการจัดหน้าหนังสือพิมพ์ จากหน้าละ 7 คอลัมน์ เป็น 8 คอลัมน์ อีกด้วย